Review article

Die Bedeutung von Gen-Umwelt-Interaktionen am Beispiel der Major Depression

Macht Stress krank?

Martin Ludwig Rein, Martin E. Keck

DOI: https://doi.emh.ch/10.4414/sanp.2017.00521
Publication Date: 20.09.2017
Swiss Arch Neurol Psychiatr Psychother. 2017;168(06):165-169

Summary

According to modern conceptions, major depression must be understood as a biological, mental and social phenomenon. The quest to find the so-called “depression gene” has so far proved vain, both in genome-spanning association studies putting forward no hypothesis and in the examination of candidate genes. Instead, results thus far show that, despite clear heritability, the influence of individual genes must be considered moderate to low. Furthermore, epidemiological studies have clearly identified negative environmental factors such as stress to be risk factors for illness and the persistence of depression. That said, the scope of such effects varies significantly among individuals and shows little predictive value in terms of the progression of illness. Only recently were insights into the underlying molecular mechanisms of gene–environment interactions gleaned. Potential implications for the aetiology and the treatment of stress-related mental illnesses are illustrated in the case of major depression.

Key words: depression; stress; gene–environment interaction

Einleitung

Die Major Depression stellt eine der häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit dar mit Lebenszeitprävalenzen von 8–15% [1–3]. Aktuell leiden ca. 320 Millionen Menschen weltweit an einer Depression mit erheblichen negativen sozioökonomischen Folgen als auch individuellem Leid [4]. So nimmt die Depression aktuell in den USA Platz 1 und in Europa Platz 3 der Ursachen langfristiger Erwerbsunfähigkeit ein [1, 2, 5, 6]. Entsprechenden Schätzungen der WHO zufolge werden affektive Erkrankungen im Jahr 2030 vor kardialen und zerebrovaskulären Erkrankungen weltweit die grösste Menge an sogenannten DALYs (Disabilty adjusted life years = Jahre mit krankheitsbedingten Einschränkungen) verursachen. Dabei handelt es sich um ein Mass für die Krankheitslast, das negativ mit Lebenszufriedenheit korreliert [7–9]. Im Jahr 2008 ­betrugen die Gesamtkosten, d.h. direkte (z.B. Behandlungskosten) und indirekte Kosten (z.B. durch Arbeitsunfähigkeit), der Depression in Deutschland 22 Milliarden Euro [10]. Die Schweizer Volkswirtschaft kosteten Depressionen im Jahr 2009 zwischen 8 und 10 Milliarden Franken [11]. Im deutschsprachigen Raum hat sich die Anzahl der Krankschreibungen aufgrund affektiver Erkrankungen in den letzten zehn Jahren ca. verfünfacht, und die Anzahl der dadurch bedingten Fehltage sind um das Doppelte gestiegen. Wesentliche Risikofaktoren stellen chronische Überforderung sowie Stress dar [12].

Was ist «Stress»?

Cannon definierte 1929 Stress als eine Belastung des Organismus durch eine Störung der Homöostase [13]. Eine wesentliche Weiterentwicklung erfuhr der Begriff durch Selye, der ein Syndrom beschrieb, dass er als ­Anpassungsversuch an schädigende Stimuli wertete [14]: In einer ersten sogenannten «Alarm- oder Schockphase» kommt es in Folge des Stressors zu einer erheblichen Störung der Homöostase mit Veränderungen im kardiovaskulären System sowie Energie- und Elektrolythaushalt. Als wesentlichen Mechanismus zur Kompensation erfolgt hierauf die Freisetzung von ­Corticosteroiden aus der Nebennierenrinde sowie Adrenalin aus dem Nebennierenmark mit dem Ziel der Wiederherstellung der Homöostase. Der weitere Verlauf der «Stress-Reaktion» hängt ganz wesentlich davon ab ob der Stressor weiterbesteht. Im Sinne einer weiteren Anpassungsleistung kommt es zunächst zu einer ­Widerstandsphase mit verbesserter Wehrhaftigkeit ­gegenüber dem schädigenden Agens, die jedoch bei fehlender Besserung zur Erschöpfung mit letztlich letalem Ausgang führt.

Das zunächst rein physiologische Modell, im Sinne ­einer unspezifischen Reiz-Reaktions-Kette, wurde im weiteren Verlauf um psychische Variablen erweitert und erfuhr eine substanzielle Personalisierung: Basierend auf den Arbeiten von Mason und Mikhail zeigte sich, dass das wesentliche Bindeglied zwischen der oben beschriebenen Stressreaktion und dem Stressor die emotionale Reaktion des Organismus auf den Stressor darstellt [15, 16]. Nach Lazarus ist diese emotionale Reaktion ganz wesentlich davon abhängig, wie gut sich das Individuum in der Lage sieht, die gestellten Herausforderungen im Rahmen seiner Möglichkeiten erfolgreich zu bewältigen [17]. Vier zentrale Charakteristika, die eine Situation für den Einzelnen als besonders stressbesetzt erleben lassen, sind dabei: ­Unbekanntheit, Unvorhersagbarkeit, Bedrohung des Selbst oder des Selbstwerts und ein geringes Mass an gefühlter Kontrolle über die Situation [18]. Somatische Folgen von Stress sind Erkrankungen des kardiovaskulären, gastrointestinalen sowie immunologischen Systems. Psychische Stressfolge­erkrankungen sind Depression, Angststörung und posttraumatische Belastungsstörung [19].

Epidemiologische Daten zu Stress 
und Depression

Im Rahmen epidemiologischer Studien konnte Stress als einer der wesentlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer Depression identifiziert werden [20–23]: So fanden sich bei 80% der Patienten schwerwiegende ­Lebensumstände / negative life events, die der Erkrankung vorausgingen [21, 24, 25]. Im Durchschnitt dauert es ca. 1 Jahr bis die Erkrankung nach Stressexposition auftritt. Die negativen Folgen des life events wie finanzielle Probleme, Obdachlosigkeit, etc. sind stärker mit dem Auftreten depressiver Symptome assoziiert als das auslösenden Ereignis (z.B. Jobverlust) selbst [26].

Bei Depressiven liegen im Vergleich zu Gesunden generell dreimal mehr stressbesetzte Lebensumstände vor, und sowohl akuter als auch chronischer Stress erhöhen das Risiko an einer Depression zu erkranken [4, 23, 26–28]. Insbesondere frühe Erfahrungen von Stress im Rahmen negativer Lebensumstände konnten als ­Risikofaktor für die Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen gefunden werden [29]. Assoziationen konnten zudem nicht nur für das Erstauftreten der ­Erkrankung sondern auch für einzelne Rezidive und die rezidivierende Depression gefunden werden [30–33]. Interessanterweise scheinen die ersten beiden ­Episoden einer rezidivierenden Depression stärker von stressassoziierten Lebensbedingungen abhängig zu sein als die darauf folgenden [22, 34]. Mit jeder erlittenen depressiven Episode steigt dann das ­Risiko eines weiteren Rezidivs, ein Phänomen, das als «Kindling-Modell der Depression» beschrieben wurde [35]. So erleiden 60% der Patienten mit einer vorangegangenen Episode eine weitere, Patienten mit zwei Episoden haben ein 70%iges Risiko eine dritte zu erleiden und drei vorangegangene Episoden erhöhen das Risiko eine vierte zu erleiden auf 90% [36, 37].

Ätiologisch wird ein biphasischer kausaler Zusammenhang zwischen Stress und Depression im Sinne einer zunehmenden Vulnerabilität vermutet. Die Folge ist eine konsekutive kontinuierliche Verminderung der Stress-Resistenz, welche jedoch nach neun depressiven ­Episoden nicht weiter abnimmt [38]. Neben Beck’s kognitivem Diathese-Stress-Modell als einem der bekanntesten Erklärungsmodelle haben entwicklungspsychologische sowie interpersonelle Vulnerabilitäts-Modelle versucht, den Zusammenhang zwischen Stress und Depression zu beschreiben [5, 39–44]. In dieser Übersichtsarbeit wird der Schwerpunkt auf die neurobio­logischen Grundlagen und darauf basierende Erklärungsmodelle im Rahmen eines bio-psycho-sozialen Ätiologie-Modells gelegt.

Biologische Veränderungen unter Stress und im Rahmen der Depression

Es ist sinnvoll, zwischen den akuten Auswirkungen von Stress auf den Organismus sowie den Effekten von chronischem Stress zu unterscheiden. Ein wesentlicher Mechanismus, wie sich akuter exogener Stress auf endogene Prozesse auswirkt, ist die Aktivierung des Stress-Hormon-Systems [45]. Die neuroendokrine Antwort auf Stress erfolgt hauptsächlich via der sogenannten HPA-Achse (Hypothalamus, Pituitary= Hypophyse; Adrenal = Nebennieren) und führt zu unmittelbaren Veränderungen im Cortisol-Haushalt mit dem Ziel, das Individuum optimal auf eine «Fight or flight» Reaktion vorzubereiten. Als Folge kognitiver als auch nicht-kognitiver Stressoren werden Neuropeptide, insbesondere Corticotropin releasing hormon (CRH) sowie Vasopression im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus ausgeschüttet [46]. Neben direktem Einfluss auf humorale sowie autonome Prozesse und Verhalten führt die Freisetzung von CRH systemisch zur Synthese und Ausschüttung von ACTH in der Neurohypophyse, ­welches die Biosynthese und Sekretion von Cortikosteroiden, insbesondere dem «Stresshormon» Cortisol aus der Nebennierenrinde fördert [47].

Cortisol beeinflusst via dem Minaralocorticoidrezeptor (MR) und ins­besondere dem Glucocorticoidrezeptor (GR) die Transkription und Expression von ca 20% aller mensch­lichen Gene und kann über die ubiquitär vor­kommenden Rezeptoren alle wesentlichen Homöostase fördernden Prozesse mitbeeinflussen [18, 19]. Neben peripheren Auswirkungen von Adrenalin und Glukocorticoiden auf metabolische und kardiovaskuläre Prozesse, die allesamt einer Optimierung der «fight or flight» Reaktion dienen, bindet Cortisol auch an Mineralocorticoid- sowie Glucocorticoidrezeptoren im ZNS. Dort erfüllt der GR als Transkriptionsaktivator bzw. -Repressor von CRH (und auch ACTH) eine ganz wesentliche Rolle in der Feinjustierung des Stresssystems via negativer Rückkopplungsschleifen [48, 49].

Versagen die Möglichkeiten des Copings bzw. hält die Stressbelastung an, kann es zu langfristigen Veränderungen der Funktion des CRH-Rezeptors kommen [47]. So zeigt sich im Rahmen von chronischem Stress eine übermässige Ausschüttung von CRH und konsekutiv gesteigerter HPA-Achsen-Aktivität mit der Folge einer vermehrten Cortisolfreisetzung. Hypercortisolämie wiederum führt zu Veränderungen im Monoamin-Haushalt und einer Volumenreduktion limbischer Areale, insbesondere des Hippocampus [47, 50].

Aus neurobiologischer Sicht wurde eine Dysregulation der HPA-Achse mit Hypercortisolismus sowohl bei Individuen die chronischem Stress ausgesetzt waren als auch bei Depressiven gefunden [51–53]. Eine durch stressbedingten Hypercortisolismus folgende dauerhafte HPA-Achsen-Hyperaktivität kann einerseits als Epiphänomen bei Depressiven gewertet werden [45, 50], andererseits im Rahmen einer neueren Metaanalyse auch als Prädisposition für die Entstehung einer Depression im Sinne einer erhöhten Stress-Vulnerabilität [54]. So wurde ein eindeutiger Zusammenhang zwischen frühen negativen Lebenserfahrungen (early life stress) und einer dauerhaft veränderten Reaktivität der HPA-Achse auf Stressstimuli beobachtet [55]. Als Folge dauerhaft erhöhter Kortikoidstimulation wurden neurotoxische Effekte beschrieben, die zu morphologischen Veränderungen subkortikaler Areale führen, insbesondere einer Volumenminderung des Hippocampus [56]. Ein Befund der in einer kürzlich veröffentlichen internationalen Metaanalyse der MRT-Daten von mehr als 1000 Patienten als einzige konsistente morphologische Veränderung bei Depressiven erkannt wurde [57]. Veränderungen der HPA-Achse ­sowie der Cortisolausschüttung als Auswirkungen von chronischem Stress wurden sowohl bei der Depression [45, 49, 51, 52] als auch bei anderen Stressfolgeerkrankungen wie Angststörungen und der posttraumatischen Belastungsstörung gefunden [58–62].

Zusammenfassend ist trotz der eindeutigen epidemiologischen Evidenz sowie neuroendokrinologischer und hirnmorphologischer Gemeinsamkeiten der kausale Zusammenhang zwischen Stress und Depression final nicht geklärt. Dies ist umso bedeutender als der Anteil der Heritabilität mit 30–40% als moderat angenommen werden muss und somit Umweltfaktoren eine wesentliche Rolle bei der Krankheitsentstehung zukommt.

Die Frage ist also: Warum erkranken einzelne Individuen als Folge von Stress an einer Depression, wohingegen der Grossteil der Menschen gesund bleibt, auch wenn er erheblichem Stress ausgesetzt ist? Und: ­Können aus diesem Zusammenhang Rückschlüsse auf die Entstehung der Erkrankung sowie gegebenenfalls wirksamere Behandlungsmöglichkeiten abgeleitet werden?

Genetik als Risikofaktor für ­psychische Stressfolgeerkrankungen?

Im Rahmen gängiger ätiologischer Modelle sowie Untersuchungen zu genetischen Grundlagen der Depression wurden zunächst vererbte biologische Faktoren sowie Umwelteinflüsse, wie Stress oder negative life events, getrennt betrachtet, also entweder Gene oder Umwelt bzw. additiv Gene und Umwelt als depressiogene Bedingung [63]. Der Zusammenhang zwischen Stress und der Krankheitsentstehung ist wie oben beschrieben eindeutig belegt. Wesentlich unklarer ist der Einfluss genetischer Faktoren auf die Krankheitsentstehung: Die Ergebnisse von Zwillingsstudien erbrachten Konkordanzraten von 23–50% bei monozygoten und 14–37% bei dizygoten Zwillingen[64]. Basierend auf diesen Daten ist somit die Gesamterblichkeit der Major Depression mit durchschnittlich 37% (95% CI 31–42%) im Gegensatz zur bipolaren Depression mit 60–85% genetischem Anteil am Erkrankungsrisiko als nur moderat zu werten [65, 66]. Trotzdem zeigt sich eine eindeutige familiäre Häufung: Verwandte ersten Grades depressiv Erkrankter haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein 2,8-fach erhöhtes Risiko, selbst an ­einer Depression zu erkranken [64, 67, 68]. Mehr als die Hälfte des genetischen Risikos scheint geschlechtsunabhängig vererbt zu werden und bei beiden Geschlechtern gleichermassen vorzuliegen, jedoch scheinen für einen nicht geringen Anteil, geschlechtsspezifische Faktoren relevant zu sein. Frauen haben mit ca. 40% im Vergleich zu Männern mit ca. 30% ein erhöhtes ­genetisches Risiko, an einer Depression zu erkranken [64, 68–70].

In hypothesenbasierten Ansätzen wurden knapp 200 Kandidaten-Gene bei Depressiven untersucht [71–73]. Die relevantesten Kandidaten, wie das Gen des Serotonintransporters 5HTTP, das Apolipoprotein APOE, der Dopamin-Rezeptor DRD4, das Guanin Nucleotid binding protein GNB3, der 5-Hydroxytryptamine Rezeptor 1A HTR1A, die ­Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) und das Dopamintransporter Gen SLC6A3 erhöhen die ­Erkrankungs-Wahrscheinlichkeit gerade einmal durchschnittlich um OR = 1.35 [72]. Obwohl für die Risiko-Varianten ausreichend hohe Allelfrequenzen vorliegen, konnte keines der relevanten Kandidatengene in ­genomweiten Assoziationsstudien mit Depressiven detektiert werden [71, 74]. In den bisher acht publizierten genomweiten Assoziationsstudien (Genome Wide ­Association Study, GWAS) zur Depression wurden ­bisher keine unabhängig voneinander replizierbaren, ­signifikanten Assoziationen eines Genotyps mit Depression gefunden [75–82]. Auch eine Megaanalyse der Primärstudien mit mehr als 50 000 Patienten und Kontrollen konnte keine robusten und replizierbaren Ergebnisse mit genomweiter Signifikanz aufzeigen [82]. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, als in den Metanalysen genomweiter Assoziationsstudien anderer relevanter psychiatrischer Erkrankungen wie Schizophrenie, Autismus, Bipolare Störung sowie ADHS positive Assoziationen gefunden werden konnten. Auch lassen sich in GWAS bei somatischen Er­krankungen mit einem ähnlich hohen Anteil an ­genetischem Risiko wie z.B. Diabestes mellitus (26% Heritabilität) sowie Morbus Parkinson (34% Heritabilität) Suszeptibilitätsmarker identifizieren [83–90]. Neben ­einer zu geringen Fallzahl und damit einer nicht ausreichenden statistischen Power, um selbst geringe genetische Effekte abzubilden, stellt die grosse klinische sowie auch zu vermutende ätiologische Heterogenität der somit eher ungenauen Diagnose Depression ein Problem dar [74, 82]. Basierend auf der familiären Häufung von Depressionserkrankungen ist anzunehmen, dass besser definierte Subtypen der Depression einen stärkeren genetischen Hintergrund haben. So wäre es denkbar, dass seltene genetische Risiko-Varianten mit stärkeren Effekten vorliegen, die in Kopplungsanalysen bisher nicht detektierbar waren und von GWAS, die häufige genetische Varianten untersuchen, nicht erfasst werden können.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse von Untersuchungen der Familien Depressiver sowie von Zwillings- und epidemiologischen Studien an, dass es sich bei der Major Depression um ein multifaktorielles Geschehen handelt, bei dem einzelne genetische Risikofaktoren eine untergeordnete Rolle spielen und der grössere Anteil des Erkrankungsrisikos durch Umwelteinflüsse verursacht wird. Die bisher negativen Er­gebnisse genomweiter Assoziationsstudien sowie der Untersuchungen von Kandidatengenen geben zu der Vermutung Anlass, dass ein Grossteil des genetischen Risikos bei Depressiven am ehesten durch multiple, ggf. sogar tausende Genloci mit geringem pathogenem Effekt zu erklären ist [72]. Basierend auf diesen Überlegungen ist anzunehmen, dass die Depression im Unterschied zu anderen psychischen Erkrankungen, ätiologisch nur sinnvoll im Kontext einer simultanen Untersuchung von genetischen Risikofaktoren bei besser charakterisierten Subtypen und Umwelteinflüssen zu verstehen ist [82].

Gen-Umwelt Interaktionen und ­Epigenetik

Erst die letzte Dekade genetischer Forschung fand ­Hinweise dafür, dass die Effekte einzelner Gene oder spezifischer Umweltfaktoren als Risikofaktoren für die Krankheitsentstehung komplexer Phänoptypen nicht einfach additiver Natur sind, sondern interaktiv im Sinne von Gen-Umwelt-Interaktionen (GxE) interpretiert werden müssen. GxE muss als der wesentliche ätiologische Mechanismus angesehen werden, der mutlifaktoriellen komplexen klinischen Phänotypen wie der Depression zugrunde liegt [91–94]. Für das Ausmass, in dem sich negative life events und Stress auf die Depressionsinzidenz auswirken, besteht sowohl in Bezug auf die Anzahl als auch den Schweregrad eine hohe interindividuelle Vulnerabilität als Zeichen einer genetisch determinierten Empfänglichkeit [26, 30, 95]. So muss angenommen werden, dass genetische Risikofaktoren nicht nur das Gesamtrisiko, an einer Depression zu erkranken, erhöhen, sondern vor allem auch das Ausmass beeinflussen, in dem sich depressiogene Umweltfaktoren negativ auf das Individuum auswirken [94, 96]. Dies trifft einerseits auf frühe negative ­Erfahrungen in der Kindheit zu als auch auf aktuelle negative Life events [38, 97, 98].

Ein molekulares Erklärungsmodell für den Zusammenhang zwischen genetischen Risikofaktoren und Umweltfaktoren wie Stress stellt die Epigenetik dar [99, 100]. Sie könnte das fehlende Bindeglied sein, das erklärt, warum trotz einer eindeutigen familiären Häufung und nachgewiesener Heritabilität die bisherige Suche nach Kandidatengenen bzw. Genvarianten, sowohl hypothesengetrieben als auch genomweit hypothesenfrei, nicht erfolgreich war [63, 101–103]. Epigenetik ist definiert als eine funktionelle Beeinflussung der Erbinformation DNA durch Regulierung der Genfunktion mittels non-mutagener und damit reversibler ­Prozesse [104]. Die wesentlichen Mechanismen epigenetischer Modifikation sind einerseits die DNA-Methylierung sowie posttranslationale Veränderungen von Histonproteinen. DNA-Methylierung findet häufig in regulatorischen Abschnitten des Gens statt und führt zu Verdichtung des Chromatins mit der Folge einer Herabregulierung mit verminderter Genexpression [105]. Eine Veränderung der Chromatinstruktur ist zudem durch Histonveränderungen möglich mit regulatorischer Funktion für die Genexpression [99]. Das sogenannte epigenetische Profil, das durch diese Mechanismen individuell geprägt wird, ist vermutlich wie die DNA-Sequenz erblich, im Gegensatz dazu aber nicht starr sondern dynamisch durch Umwelteinflüsse ­veränderbar [106, 107]. Die Epigenetik beeinflusst somit wo, wann und wie viel Genexpression stattfindet und ist wesentlich für Adaptionsvorgänge an sich verändernde Umgebungsvariablen verantwortlich [63].

Einen kausalen Zusammenhang zwischen Stress und Depression basierend auf epigenetischen Veränderungen der Genexpression beschrieben erstmalig Klengel et al. 2013, als sie die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen identifizierten, wie Stress in Form von Traumatisierungen in der Kindheit zu einer langfristigen Aktivitätssteigerung des Stress-Hormon-Systems führt. Ein wichtiger Regulator des Stress-Systems ist das FK506 Binding Protein 5 (FKBP5), welches sich über den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) auf die CRH-Freisetzung und die konsekutive HPA-Achsen-Aktivität auswirkt. Stress als Folge traumatisierender Kindheits­erfahrungen führt bei genetischer Prädisposition zur epigenetischen Modifikation von FKBP5 durch Demethylierung funktioneller Glucocorticoid-Response-­Elemente, sogenannter GREs. Hierdurch wird die ­transkriptionshemmende Wirkung durch den Glukokortikoidrezeptor, der an diese Elemente bindet, reduziert, so dass es zu einer übermässigen Transkription von FKBP5 kommt. Die Folge ist eine langfristige Dsyregulation der HPA-Achse durch Fehlen negativer feedback loops mit der Konsequenz dauerhaft veränderter Cortisolausschüttung [108]. So können bei den Betroffenen dauerhaft ­erhöhte systemische Cortisolwerte nachgewiesen werden, wie sie auch bei Depressiven gefunden werden.

Der beschriebene Mechanismus der Auswirkung exogener negativer Lebenserfahrungen auf intrapsychische Prozesse scheint jedoch nicht nur bei der Depression, sondern auch anderen Stressfolgeerkrankungen vorzuliegen. Ganz wesentlich für die Krankheitsentstehung ist jedoch, dass bei dem Individuum das Risikoallel des FKBP5 Genotyps vorliegt. So wurde gezeigt, dass homozygote Träger der Risiko-Allelvariante von FKBP5 schwerer depressiv erkranken und schlechter auf Antidepressiva ansprechen [109–111]. Zudem konnten allelspezifische Assoziationen mit dem Schweregrad einer posttraumatischen Belastungsstörung ­sowie einem erhöhtem Suizidrisiko gefunden werden [112–114].

Zusammenfassend führt frühkindlicher Stress bei Individuen mit FKBP5-Risikoallelen zu einer genetisch determinierten allelspezifischen Überexpression von FKBP5, die langfristige ­epigenetische Veränderungen des Stress-Hormon-Systems zur Folge hat und mit ­einem erhöhten Risiko einhergeht, eine Stressfolge­erkrankung auszubilden [93]. Da die epigenetischen Veränderungen der Genexpression potentiell reversibel sind, könnte ein genaueres Verständnis der molekularen Grundlagen epigenetischer Veränderungen bei stressverursachten psychischen Erkrankungen neue Therapieansätze liefern. Im Tiermodell wurde ein antidepressiver Effekt durch Beeinflussung von ­Chromatin-modifizierenden Enzymen mittels Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren nachgewiesen [115, 116]. Auch selektive Inhibitoren von FKBP5 zeigten im Tiermodell eine therapeutische Reduktion der Über­aktivität dieses Proteins in Risikoallelträgern mit der Folge einer Normalisierung der HPA-Achse sowie positiven Effekten auf das Verhalten [117].

Zusammenfassung

Stress wurde in epidemiologischen Studien als Risikofaktor für die Ausbildung einer Stressfolgeerkrankung wie der Major Depression aber auch der posttraumatischen Belastungsstörung sowie Angsterkrankungen identifiziert. Die Entstehung der Major Depression folgt einem multifaktoriellen bio-psycho-sozialen Krankheitsmodell, in welchem ätiologisch Umweltfaktoren wie Stress mit genetischen Risikokonstellationen interagieren. Ein wesentlicher Mechanismus der Adaptation an negative Umwelteinflüsse wie Stress ist die Epigenetik, mit konsekutiven Veränderungen der Genexpression durch posttranskriptionelle Chromatinveränderungen. Allelspezifische epigenetische Veränderungen als Reaktion auf Stress können zu langfristigen Veränderungen des Stress-Hormon-Systems führen und somit zu einem erhöhten Risiko, eine Stressfolge­erkrankung zu entwickeln. Therapeutische Strategien, die epigenetische Veränderungen adressieren, sind bisher nur im Tiermodell angewendet worden.

 1 Kessler RC, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(1):8–19.

 2 Kessler RC, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095–105.

 3 Demyttenaere K, et al. Prevalence, Severity, and Unmet Need for Treatment of Mental Disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys. JAMA. 2004;291(21):2581.

 4 Ferrari AJ, et al. Burden of depressive disorders by country, sex, age, and year: findings from the global burden of disease study 2010. PLoS Med. 2013;10(11):e1001547.

 5 Levinson DF. The Genetics of Depression: A Review. Biol Psychiatry. 2006;60(2):84–92.

 6 World Health Organization. The global burden of desease: 2004 update. 2008 [cited 28. August 2017].Available from: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/.

 7 Penninx BW, et al. Depression and cardiac mortality: results from a community-based longitudinal study. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(3):221–7.

 8 Üstün TB, Ayuso-Mateos JL, Chatterji S, Mathers C, Murray CJL. Global burden of depressive disorders in the year 2000. Br J ­Psychiatry. 2004;184(5).

9 Murray CJL, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet (London, ­England). 2012;380(9859):2197–223.

10 Allianz Deutschland AG. Depression – wie die Krankheit unsere Seele belastet. Report [Internet]. 2011 [cited 2017 Aug 24]. Available from: https://www.rwi-essen.de/media/content/pages/.../Allianz-Report-Depression.pdf.

11 Tomonaga Y, et al. The Economic Burden of Depression in Switzerland. Pharmacoeconomics. 2013;31(3):237–50.

12 Bühring P. Psychische Erkrankungen, Burn-Out und Arbeitsun­fähigkeit: Immer häufiger überfordert – PP 11, Ausgabe Juli 2012. ­Ärzteblatt. 2012;11:295.

13 Cannon WB. Organization for physiological homeostasis. Physiol Rev. 1929;9(3).

14 SELYE H. A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents. ­Nature. 1936;138(3479):32–32.

15 Mason JW. A re-evaluation of the concept of "non-specificity" in stress theory. J Psychiatr Res. 1971;8(3):323–33.

16 Mikhail A. Stress: A Psychophysiological Conception. J Human Stress. 1981;7(2):9–15.

17 Lazarus RS. Psychological stress and the coping process. ­New York: McGraw-Hill, 1966.

18 Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat Rev Neurosci. 2009;10(6):434–45.

19 Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(7):374–81.

20 Brown GW, Harris TO. Aetiology of anxiety and depressive disorders in an inner-city population. 1. Early adversity. Psychol Med. 1993;23(1):143–54.

21 Mazure CM. Life Stressors as Risk Factors in Depression. Clin ­Psychol. Sci Pract. 1998;5(3):291–313.

22 Paykel ES. Life events and affective disorders. Acta Psychiatr Scand. 2003;108(s418):61–6.

23 Hammen C. Stress and depression. Annu Rev Clin Psychol. 2005;1:293–319.

24 Jenaway ES, Paykel A. Life events and Depression. In: Honig A, Van Praag H.M, editors. Depression. Neurobiological, Psychopathological and Therapeutical Advances. Hoboken: Wiley and Sons, 1997.

25 Ormel J, Vonkorff M, Oldehinkel AJ, Simon G, Tiemens BG, Ustün TB. Onset of disability in depressed and non-depressed primary care patients. Psychol Med. 1999;29(4):847–53.

26 Kessler RC. The effects of stressful life events on depression. Annu Rev Psychol. 1997;48:191–214.

27 Hammen C, Kim EY, Eberhart NK, Brennan PA. Chronic and acute stress and the prediction of major depression in women. Depress Anxiety. 2009;26(8):718–23.

28 McGonagle KA, Kessler RC. Chronic stress, acute stress, and depressive symptoms. Am J Community Psychol. 1990;18(5):681–706.

29 Kessler RC, et al. Childhood adversities and adult psychopathology in the WHO world mental health surveys. Br J Psychiatry. 2010.

30 Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal Relationship ­Between Stressful Life Events and the Onset of Major Depression. Am J Psychiatry. 1999;156(6):837–41.

31 Lewinsohn PM, Allen NB, Seeley JR, Gotlib IH. First onset versus recurrence of depression: Differential processes of psychosocial risk. J Abnorm Psychol. 1999;108(3):483–9.

32 Monroe SM, Roberts JE, Kupfer DJ, Frank E. Life stress and treatment course of recurrent depression: II. Postrecovery associations with attrition, symptom course, and recurrence over 3 years. J ­Abnorm Psychol. 1996(105)3:313–28.

33 Swindle RW, Cronkite RC, Moos RH. Life stressors, social resources, coping, and the 4-year course of unipolar depression. J Abnorm Psychol. 1989(98)4:468–77.

34 CB Stroud, Davila J, Moyer A. The relationship between stress and depression in first onsets versus recurrences: A meta-analytic ­review. J Abnorm Psychol. 2008(117)1:206–13.

35 Post RM. Transduction of Psychosocial Stress into the ­Neurobiology of Recurrent Affective Disorder, Am J Psychiatry. 1992; 149(8): 999–1010.

36 Solomon DA, Keller, MB, Leon AC, Mueller TI, Lavori PW, Shea MT et al. Multiple Recurrences of Major Depressive ­Disorder. Am J Psychiatry. 2000. 157(2): 229-233.

37 Monroe SM, Harkness KL. Life Stress, the ‘Kindling’ Hypothesis, and the Recurrence of Depression: Considerations From a Life Stress Perspective. Psychol Rev. 2005;112(2):417–45.

38 Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO. Stressful Life Events and Previous Episodes in the Etiology of Major Depression in Women: An Evaluation of the " Kindling " Hypothesis. Am J Psychiatry. vol. 1578, 2000.

39 Beck AT. Depression: Clinical, Experimental, and Theoretical ­Aspects. Philadelphia: University of Pennsylvania Press; 1967.

40 Beck AT, Brown G, Steer RA, Eidelson JI, Riskind JH. Differentiating anxiety and depression: a test of the cognitive content-specificity hypothesis. J Abnorm Psychol. 1987;96(3):179–83.

41 Cole DA. Preliminary support for a competency-based model of depression in children. J Abnorm Psychol. 1991;100(2):181–90.

42 Cole DA. Relation of social and academic competence to depressive symptoms in childhood. J Abnorm Psychol. 1990;99(4):422–9.

43 Post RM. Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena. Neurosci Biobehav Rev. 2007;31(6):858–73.

44 Rohde P, Beevers CG, Stice E, O’Neil K. Major and minor depression in female adolescents: onset, course, symptom presentation, and demographic associations. J Clin Psychol. 2009;65(12)1339–49.

45 Holsboer F. Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: Implicatons for therapy. J Affect Disord. 2001.

46 Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinology of the stress response. Annu Rev Physiol. 2005;67(1):259–84.

47 De Kloet E, Joëls M, Holsboer F. Stress and the brain: from ­adaptation to disease. Nature Reviews Neuroscience. 2005; 6(6): 463–475.

48 Chrousos GP. Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. The corticotropin-releasing hormone perspective. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992;21(4):833–58.

49 Pariante CM, Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 2001;49(5):391–404.

50 Van Praag HM, De Kloet ER, Van Os J. Stress, the Brain and Depression. Cambridge: Cambridge University Press; 2004.

51 Vreeburg SA, et al. Major Depressive Disorder and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Activity. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(6)617.

52 Burke HM, Davis MC, Otte C, Mohr DC. Depression and cortisol responses to psychological stress: A meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2005;30(9):846–56.

53 Schulz P, Kirschbaum C, Pruessner J, Hellhammer D. Increased free cortisol secretion after awakening in chronically stressed individuals due to work overload. Stress Med. 1998;14(2):91–7.

54 Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: ­classical theories and new developments. Trends Neurosci. 2008;31(9):464–8.

55 Heim C, Newport DJ, Mletzko T, Miller AH, Nemeroff CB. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 2008;33:693–710.

56 Nestler EJ, Barrot M, Dileone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of Depression. Neuron. 2002;34:13–25.

57 Schmaal L, Veltman DJ, van Erp TGM, Sämann PG, Frodl T, Jahanshad N, et al. Subcortical brain alterations in major depressive disorder: findings from the ENIGMA Major Depressive Disorder working group. Molecular Psychiatry, 2016; 21(21): 806–812.

58 Bandelow B, Wedekind D, Pauls J, Broocks A, Hajak G, Rüther E. Salivary Cortisol in Panic Attacks. Am J Psychiatry. 2000;157(3):454–6.

59 Heim C, et al. Pituitary-adrenal and autonomic responses to stress in women after sexual and physical abuse in childhood. JAMA. 2000;284(5):592–7.

60 Yehuda R, Engel SM, Brand SR, Seckl J, Marcus SM, Berkowitz GS. Transgenerational Effects of Posttraumatic Stress Disorder in ­Babies of Mothers Exposed to the World Trade Center Attacks ­during Pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4115–8.

61 Mantella RC, et al. Salivary cortisol is associated with diagnosis and severity of late-life generalized anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology. 2008;33(6)773–81.

62 Pervanidou P. Biology of Post-Traumatic Stress Disorder in Childhood and Adolescence. J Neuroendocrinol. 2008;20(5):632–8.

63 Mill J, Petronis A. Molecular studies of major depressive disorder: the epigenetic perspective. Mol Psychiatry. 2007;12:799–814.

64 Kendler KS, Gatz M, Gardner CO, Pedersen NL. A Swedish National Twin Study of Lifetime Major Depression. Am J Psychiatry. 2006;1631(163):109–14.

65 Smoller JW, Finn CT. Family, twin, and adoption studies of bipolar disorder. Am J Med Genet. 2003;123C(1):48–58.

66 Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic Epidemiology of Major Depression: Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1552–62.

67 Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic Epidemiology of Major Depression: Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1552–62.

68 Kendler KS, Gardner CO, Neale MC, Prescott CA. Genetic risk factors for major depression in men and women: similar or different heritabilities and same or partly distinct genes? Psychol Med. 2001;31(4):605–16.

69 Weissman MM, Bland R, Joyce PR, Newman S, Wells JE, Wittchen HU. Sex differences in rates of depression: cross-national ­perspectives. J Affect Disord. 1993;29(2–3):77–84.

70 Weissman MM, et al. Cross-national epidemiology of major ­depression and bipolar disorder. JAMA. 1996;276(4):293–9.

71 Bosker F,et al. Poor replication of candidate genes for major depressive disorder using genome-wide association data. Mol Psychiatry. 2011;1638:516–32.

72 Flint J, Kendler KS. The Genetics of Major Depression. Neuron. 2014.

73 López-León S, et al. Meta-analyses of genetic studies on major ­depressive disorder. Mol Psychiatry. 2008;13(8):772–85.

74 Wray NR, et al. Genome-wide association study of major depressive disorder: new results, meta-analysis, and lessons learned. Mol Psychiatry. 2012;17(1)36–48.

75 Sullivan PF, et al. Genome-wide association for major depressive disorder: a possible role for the presynaptic protein piccolo. Mol Psychiatry. 2009;14(4):359–75.

76 Lewis CM, et al. Genome-Wide Association Study of Major Recurrent Depression in the U.K. Population. Am J Psychiatry. 2010;167(8):949–57.

77 Muglia P, et al. Genome-wide association study of recurrent major depressive disorder in two European case – control cohorts. Mol Psychiatry. 2010;15(6)589–601.

78 Rietschel M, et al. Genome-Wide Association-, Replication-, and Neuroimaging Study Implicates HOMER1 in the Etiology of Major Depression. Biol Psychiatry. 2010;68(6):578–85.

79 Kohli MA, et al. The neuronal transporter gene SLC6A15 confers risk to major depression. Neuron. 2011;70(2):252–65.

80 Shi J, et al. Genome-wide association study of recurrent early-onset major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2011;16(2):193–201.

81 Shyn SI, et al. Novel loci for major depression identified by genome-wide association study of Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression and meta-analysis of three studies. Mol Psychiatry. 2011;16(2):202–15.

82 Ripke S, et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013;18(4):497–511.

83 Hindorff LA, et al. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. Proc. Natl Acad Sci. 2009;106(23):9362–7.

84 S. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics ­Consortium et al. Biological insights from 108 schizophrenia-­associated genetic loci. Nature. 2014;511(7510):421–7.

85 Sklar P, et al. Large-scale genome-wide association analysis of ­bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4. Nat Genet. 2011;43(10):977–83.

86 Voight BF, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet. 2010;42(7):579–89.

87 Morris AP, et al. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet 2012;44(9):981–90.

88 Hamshere ML, et al. Genome-wide significant associations in schizophrenia to ITIH3/4, CACNA1C and SDCCAG8, and extensive replication of associations reported by the Schizophrenia PGC. Mol Psychiatry. 2013;18(6):708–12.

89 Liu X, et al. Genome-Wide association study identifies candidate genes for Parkinson’s disease in an Ashkenazi Jewish population. BMC Med Genet. 2011;12(1):104.

90 International Parkinson Disease Genomics Consortium et al. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. 2011;377(9766):641–9.

91 Caspi A, Moffitt TE. Gene–environment interactions in psychiatry: joining forces with neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2006;7(7):583–90.

92 Brown GW, Harris TO. Depression and the serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism: A review and a hypothesis concerning gene–environment interaction. J Affect Disord. 2008;111(1):1–12.

93 Klengel T, Binder EB. Epigenetics of Stress-Related Psychiatric Disorders and Gene × Environment Interactions. Neur on. 2015; 86: 1343-1357.

94 Manuck SB, McCaffery JM. Gene-Environment Interaction. Annu Rev Psychol. 2014;65(1):41–70.

95 Green EK, et al. The bipolar disorder risk allele at CACNA1C also confers risk of recurrent major depression and of schizophrenia. Mol Psychiatry. 2010;15(10):1016–22.

96 Klengel T, Binder EB. Gene–Environment Interactions in Major Depressive Disorder. Can J Psychiatry. 2013;5858(22):76–83.

97 Kendler KS, Kuhn JW, Prescott CA. Childhood sexual abuse, stressful life events and risk for major depression in women. Psychol Med. 2004;34(8):1475–82.

98 Silberg J, Rutter M, Neale M, Eaves L. Genetic moderation of environmental risk for depression and anxiety in adolescent girls. Br J Psychiatry. 2001;179:116–21.

99 Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003;33(3s):245–54.

100 Slatkin M. Epigenetic inheritance and the missing heritability ­problem. Genetics. 2009;182(3):845–50.

101 Vialou V, Feng J, Robison AJ, Nestler EJ. Epigenetic Mechanisms of Depression and Antidepressant Action. Annu Rev Pharmacol ­Toxicol. 2013;53:59–87.

102 Manolio TA, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461(7265):747–53.

103 Furrow RE, Christiansen FB, Feldman MW. Environment-Sensitive Epigenetics and the Heritability of Complex Diseases. Genetics. 2011;189(4):1377–87.

104 Henikoff S, Matzke MA. Exploring and explaining epigenetic effects. Trends Genet. 1997;13(8):293–5.

105 Robertson KD, Wolffe AP. DNA methylation in health and disease. Nat Rev Genet. 2000;1(1):11–19.

106 Rakyan VK, Preis J, Morgan HD, Whitelaw E. The marks, mechanisms and memory of epigenetic states in mammals. Biochem J. 2001;356(1):1–10.

107 Richards EJ. Inherited epigenetic variation – revisiting soft inheritance. Nat Rev Genet. 2006;7(5):395–401.

108 Klengel T, et al. Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene – childhood trauma interactions. Nat Neurosci. 2013;16(1):33–41.

109 Binder EB, et al. Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment. Nat Genet. 2004;36(12):1319–25.

110 Appel K, et al. Moderation of adult depression by a polymorphism in the FKBP5 gene and childhood physical abuse in the general population. Neuropsychopharmacology. 2011;36(10):1982–91.

111 Zimmermann P, et al. Interaction of FKBP5 Gene Variants and Adverse Life Events in Predicting Depression Onset: Results From a 10-Year Prospective Community Study. Am J Psychiatry. 2011;168(10):1107–16.

112 Binder EB, et al. Association of FKBP5 Polymorphisms and Childhood Abuse With Risk of Posttraumatic Stress Disorder Symptoms in Adults. JAMA. 2008;299(11):1291.

113 Mehta D, et al. Using Polymorphisms in FKBP5 to Define Biologically Distinct Subtypes of Posttraumatic Stress Disorder. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(9):901.

114 Roy A, Hodgkinson CA, DeLuca V, Goldman D, Enoch M-A. Two HPA axis genes, CRHBP and FKBP5, interact with childhood trauma to increase the risk for suicidal behavior. J Psychiatr Res. 2012;46(1):72–9.

115 Covington HE, et al. Antidepressant Actions of Histone Deacetylase Inhibitors. J Neurosci. 2009;29(37):11451–60.

116 Covington HE, Maze I, Vialou V, Nestler EJ. Antidepressant action of HDAC inhibition in the prefrontal cortex. Neuroscience. 2015;298:329–35.

117 Gaali S, et al. Selective inhibitors of the FK506-binding protein 51 by induced fit. Nat Chem Biol. 2015;11(1):33–7.

Martin Ludwig Rein, Martin Ekkehard Keck

Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München, Deutschland

No financial support and no other potential conflict of interest ­relevant to this article was reported.

Correspondence:
Professor Martin E. Keck, MD PhD
Max-Planck-Institue of ­Psychiatry
DE-80804 Munich
Keck[at]psych.mpg.de